После того, как фанаты Quake 4 проходят все сингл-миссии до последней и в очередной раз спасают Землю от мирового зла в лице Strogg’ов, им остаётся только сражаться со своими единомышленниками, такими же любителями Quake серии.

Итак, мультиплеер игры достаточно сильно напоминает аналогичный в Quake 3: Arena. Разница лишь в том, что графика гораздо лучше и красочней, и, как следствие, компьютер нужен более мощный. С другой стороны, многопользовательский режим оставляет ощущение того, что он здесь скорее дополнительная опция, нежели основная составляющая игры, как это было в Quake 3. Мультиплеер предлагает четыре традиционных варианта игры: классический Deathmatch, командный Deathmatch, захват флага и турнир. Как и в других играх и аддонах серии, основная характеристика мультиплеера – это его простота и удобство. Любой человек может, выбросив все мысли из головы, набить десяток – другой фрагов. Но простота является и недостатком, так как от игры хочется получить то новое, чего никто не использовал до этого времени.

Ещё до выхода игры, многие геймеры высказывали опасения по поводу того, что для чрезмерно мощного движка Doom 3 будет сложно поддерживать мультиплеер. Однако, для линейки Quake этот вопрос является принципиальным, и геймеры получили ещё одну возможность выяснить, кто же всё-таки лучший.