Вы полностью прошли Quake 2, отложили в сторону диск и в течении почти десятка лет вспоминаете, как в самом конце покончили со Strogg’ами, расстреляв их лидера – Markon. Или не покончили? Quake 4 является прямым продолжением второй части, в отличие от Quake 3 Arena, который был адаптирован в основном для многопользовательской игры. Итак, сюжетная линия Quake 4 начинается именно с того, что вооружённые силы Земли предпринимают контратаку на планету Strogg’ов, а вы опять примериваете на себя роль рядового спецназа – солдата Мэтью Кэйна.

Вы получаете инструкцию: уничтожить дезорганизованные и слабые войска Strogg’ов. Но, почти как в Quake 2, десантный корабль получает пробоину и разбивается. Постепенно вы начинаете понимать, что Strogg’и далеко не так слабы, как сообщает командование и всё ещё представляют для землян реальную угрозу. Сразу же по приземлению вы получаете приказ уничтожить Nexus – сердца военного аппарата Strogg’ов, либо пасть смертью храбрых. Естественно, вы выбираете первый вариант, и дальнейший ход событий уже всецело зависит от ваших навыков и умений. Но до этого вам приходится наблюдать кровавое превращение своего героя в Strogg’а. Итак, с рассудком человека и обликом монстра, вы боретесь за победу Земли, не думая о том, как жить дальше…